biologische effectiviteit in lage concentraties (van hormoonverstorende stoffen)

Een groot aantal studies heeft aangetoond dat de middeleeuwse wet van Paracelsus "de dosis maakt het vergif" niet altijd opgaat. Een lage dosis van een industriële stof in het lichaam kan andere, ook grotere, effecten veroorzaken dan een hogere dosis 1). Daarnaast is ontdekt dat individueel onschadelijke hoeveelheden van stoffen wel kunnen bijdragen aan de totale giftigheid. De effectiviteit van lage concentraties industriële stoffen wordt bepaald door a) de duur van blootstelling, b) het moment van blootstelling, en c) de (samen)werking van moleculen:
 
a) door hun wijdverbreide toepassing in allerlei dagelijkse producten, komen industriële stoffen altijd en overal in lichaam, lucht, bodem, water en voedsel vrij. De aanvoer van deze stoffen blijft in balans met de afvoer/afbraak. Hierdoor vindt blootstelling aan lage concentraties industriële stoffen voortdurend plaats. Uit onderzoek naar giftigheid van industriële stoffen is ontdekt dat bij langdurige blootstelling (bijvoorbeeld enkele generaties lang) een stof wel een miljoen keer giftiger kan zijn dan bij kortstondige blootstelling 2); 
 
b) het moment in de ontwikkeling van een organisme, waarop een stof binnenkomt, is bepalend voor de kans op schade. Zo zijn embryonale cellen honderd keer gevoeliger voor stoffen dan volwassen cellen. Bij jonge organismen zijn weerstand, hormoonhuishouding en zenuwstelsel nog niet volledig ontwikkeld. Ook bij oude organismen werken deze systemen minder goed. Zowel jonge als oude organismen zijn daardoor kwetsbaarder voor externe invloeden, als microverontreinigingen;
 
c) wanneer een stof werkzaam is als een katalysator, door chemische reacties op gang te brengen zonder zelfs afgebroken te worden, is maar weinig van deze stof nodig om een groot effect te bereiken. Dit is bijvoorbeeld het geval bij chloorfluor koolstofverbindingen (CFK’s) in de atmosfeer. Ook van een stof die werkt als een hormoon zijn maar weinig moleculen nodig om een biologische reactie te veroorzaken. Een hormoon(achtige stof) bindt zich op of in de cel aan een ontvanger (receptor), die vervolgens een chemische reactie in de cel op gang brengt, waardoor bijvoorbeeld de cel zich gaat delen, zie onderstaande figuren.

Hormonen en hormoonachtige stoffen (hormoon- of endocrienverstorende stoffen)
vertonen bij lage concentraties een ander effect dan bij hoge concentraties.
In de figuur is te zien dat een hormoon in concentraties van femtogram/ml tot picogram/ml,
of te wel picogram/L tot microgram/L, celvermeerdering bij menselijke cellen stimuleert.
In hogere concentraties (vanaf een milligramg/L) onderdrukt het zelfde hormoon juist
celvermeerdering en sterven cellen af 3).

In deze figuur is te zien dat bij lage concentraties van een hormoon(achtige stof) van enkele honderden picogrammen/L (maar minder dan één nanogram/L) 10% van de hormoon-receptoren op de cellen is bezet, en zich al ongeveer 90% van de cellen vermeerdert. Pas wanneer 50% van de receptoren is bezet vermeerdert zich 100%. Bij hogere receptorbezetting neemt de celvermeerdering niet meer toe. De gevoeligheid voor hormonen en hormoonachtige stoffen is daarmee het grootst bij zeer lage concentraties. Bij hoge concentraties van een hormoon(achtige) worden geen hormonale effecten meer gemeten, maar mogelijk andere (giftige) effecten 4).

 
Een hormoon(achtige stof) zet receptoren zelfs aan tot de aanmaak van meer receptoren, waardoor de gevoeligheid van de cel voor deze stoffen wordt versterkt 5). Daar komt bij dat hormonen en hormoonachtige stoffen als het ware hun doelwit opzoeken. De kans op een reactie van enkele moleculen verspreid over een medium (organisme, bodem, rivier) zou heel klein zijn, ware het niet dat juist hormoonverstorende stoffen (als vele andere microverontreinigingen) zich binden aan organisch materiaal.
 
Door de eigenschap zich te binden aan organische materiaal (met name aan lichaamsvetten, vandaar dat het vetminnende of lipofiele stoffen worden genoemd) hopen deze stoffen zich ook op in lichaamsweefsel en kunnen concentraties in het lichaam honderden tot duizenden keer hoger liggen dan in het (test)milieu (lucht, water, kleding, voeding enz.). Dit proces wordt aangeduid met bioaccumulatie (bioaccumulatiefactor, BAF); of bioconcentratie (bioconcentratiefactor, BCF) wanneer stoffen uit het water worden opgenomen; of biomagnificatie (biomagnificatiefactor, BMF) wanneer stoffen uit de voeding worden opgenomen. De bioaccumulatie is afhankelijk van het type weefsel. Zo hoopt de pijnstiller diclofenac, eenmaal in het milieu, zich meer op in de lever dan in het plasma van vissen. De BCF van diclofenac in visplasma is 11x 6), en in vislever 2632x 7).
 
Verder dragen veel vergelijkbare maar ook heel verschillende industriële stoffen in lichaam en milieu, ondanks hun lage concentratie, gezamenlijk bij aan een toxisch effect 8). Meestal zijn de effecten één op één optelbaar, maar soms is het effect meer dan de som der delen 9).

1) Vandenberg LN et al 2012, Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals: Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses, Endocrine Reviews, 33(3)1-78; Meyers P and W Hessler 2007, Does the dose make the poison? Extensive results challenge a core assumption in toxicology. Environmental Health News, April 30, 2007.
2) Kümmerer et al 2001, Pharmaceuticals in the environment: sources, fate, effects and risks, Springer, pp. 245.
3) Welshons et al 2003, Large effects from small exposures. I. Mechanisms for endocrine disrupting chemicals with estrogenic activity. Environmental Health Perspectives 111:994-1006.
4) Grafiek afgeleid van Welshons et al 2003, table 2, door Colborn et al.
5) Coser et al. 2003; Medlock et al. 1991; Vandenberg et al. 2007 in Meyers et al 2009, A Clash of Old and New Scientific Concepts in Toxicity, with Important Implications for Public Health, Environmental Health Perspectives 117(11)1652-1655.
6) Brown et al 2007, Variations in bioconcentration of human pharmaceuticals from sewage effluents into fish blood plasma, Environmental Toxicology and Pharmacology 24:267–274.
7) Schwaiger J et al 2004a, Toxic effects of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Part I: histopathological alterations and bioaccumulation in rainbow trout, Aquatic Toxicology
Volume 68(2)141-150.
8) Voor en aantal voorbeelden van medicijnen die in het milieu samenwerken, zie Rademakers W en M de lange 2009, De risico’s van geneesmiddelen in het aquatisch milieu, H2O (5)29-32.
9) Kortenkamp et al 2007, low level exposure to multiple chemicals: reason for human health concerns? Environmental Health Perspectives 115(1)106-114.