groene farmacie - naar een milieuvriendelijk design-medicijn
 
Sinds het jaar 2007 probeert de Nederlandse overheid de farmaceutische industrie te bewegen milieuvriendelijke medicijnen op de markt te brengen 1). Het ontwikkelen van een nieuw farmacologisch werkzaam en toxicologisch veilig medicijn is echter niet eenvoudig, laat staan een groen medicijn. De kans dat een middel gedurende het ontwikkelingstraject afvalt is groot. Slechts één van de 10.000 stoffen het haalt het, oftewel er is een faalkans van 99,99%. Praktischer lijkt de gewenste eigenschappen van een (groen) medicijn van te voren vast te stellen en vervolgens het molecuul te bouwen, in de plaats van met vele testen te ontdekken wat de positieve en negatieve eigenschappen van een bepaalde stof zijn. De wetenschap over de relatie tussen de structuur van een molecuul en haar werking is hierbij van grote waarde. Deze kennis zal ook meer en meer ingezet worden om milieuvriendelijke medicijnen te ontwerpen en het milieugedrag van bestaande medicinale moleculen te optimaliseren. Tot op heden is kennis van deze structuur-activiteits-relaties (SAR) van moleculen vooral gebruikt om (bij)werking van bestaande moleculen voor mens en milieu te voorspellen en verbeteren, zoals dat bijvoorbeeld voor thalidomide (Softenon) is gedaan.
 
Het doel van groen design is dat de moleculen, nadat ze in de specifieke condities van het organisme of orgaan werkzaam zijn geweest, spoedig uiteenvallen in biologisch niet actieve bestanddelen 2). Naast kwaliteiten als opnamesnelheid en werkzaamheid, worden ook eisen als licht- en bacteriegevoeligheid en gering bioaccumulerend vermogen geformuleerd, voordat het molecuul wordt gebouwd (benign by design) 3).
 

groene pillen: bruggen bouwen over troebel water

Milieutoxisch is het designmedicijn een lastige opdracht, omdat verwachtingen wel met milieuonderzoek gestaafd dienen te worden en milieueffecten van medicijnen wellicht nooit precies genoeg voorspeld kunnen worden 4). Complicerend is dat we in het milieu vooral te maken hebben met meer of minder biologisch actieve metabolieten van medicijnen; met interacties tussen medicijn(metabolieten) en andere microverontreinigingen; en met vele organismen en aangrijpingspunten in deze organismen.

 
Aangezien het (micro)organisme over het algemeen meer moeite heeft met natuurvreemde dan met natuurlijke moleculen, heeft het de voorkeur dat het kunstmatige designmedicijn volledig desintegreert vóórdat het in het milieu geloosd wordt. Een stap in deze richting is ervoor te zorgen dat de bouwstoffen van het medicijn uit natuurlijk in plaats van synthetisch materiaal bestaat. Voor deze biologische designmedicijnen of biofarmaceutica, worden met name aminozuren of eiwitten gebruikt. Opgemerkt dient te worden dat biologische bouwstenen op zich geen garantie zijn voor hogere afbreekbaarheid. Synthetische medicijnen zijn immers ook gemaakt van biologische moleculen, afkomstig van in olie veranderde fossiele micro-organismen en planten.
 
Een volgend aandachtspunt is of een molecuul door micro-organismen gemakkelijk geoxideerd kan worden. Niet-essentiële ”obstakels” in het molecuul die oxidatie tegenwerken kunnen verwijderd worden. Ook kan geselecteerd worden op lichtgevoeligheid en hydrolyseerbaarheid. Koolstof- en stikstofverbindingen met drie of vier atomen en fluoratomen verminderen de afbreekbaarheid, en zouden vermeden moeten worden 5). Verder kan het vergroten van het molecuul met een lichaamsvriendelijk suikermolecuul zowel de therapeutische werkzaamheid als de afbreekbaarheid in het milieu soms verbeteren. Bestaande voorbeelden van dergelijke (toevallige) verbeteringen van de milieuprestatie met suikermoleculen zijn de antikankermiddelen glufosfamide en cytabarine.
 
Een betere afbreekbaarheid betekent niet dat het molecuul tegelijk minder giftig wordt, al kan snelle afbreekbaarheid hogere giftigheid (deels) compenseren. Optimaal is wanneer met hogere afbreekbaarheid zowel de humane toxiciteit (het aantal bijwerkingen) als de ecotoxiciteit afnemen, zoals het geval is bij de genoemde kankermiddelen. In de ontwerpfase kan toxiciteit voorkomen worden door, bijvoorbeeld, bepaalde combinaties van atomen in het molecuul te vermijden. Een voorbeeld van een dergelijke “toxicofoor” is NH2–C=CH–, dat de kans op kanker bij zoogdieren vergroot met 75% 6).
 
Snelle afbreekbaarheid heeft ook keerzijden. Een snel afbreekbaar molecuul wordt mogelijk onvoldoende over het lichaam verspreid. In het lichaam bestaan meerdere mechanismen die een medicijn aan kunnen tasten en onwerkzaam kunnen maken. Bijvoorbeeld, enzymen in mond; zuren in de maag; enzymen, voedselbestanddelen, bacteriën, en andere medicijnen in de darmen; diverse chemische reacties en verdedigingsprocessen in de darmwand; en enzymen in de lever. Daar komt bij dat van een snel afbreekbaar medicijn meer nodig is om het gewenste effect te bereiken, waardoor de kans op bijwerkingen toeneemt. Een hogere dosis betekent ook een extra belasting voor de lever die het middel onschadelijk probeert maken. Hierdoor kan eerder uitputting optreden van hiervoor gebruikte lichaamseigen stoffen, zoals suikers en sulfaten, wat de kans op leververgiftiging vergroot.
 
> terug naar ontwikkeling van groene pillen
> naar milieubewuste medicijnkeuze

1) O.a. Kamerbrief 2007, Brief van de staatecretaris van volkhuisvesting, ruimtelijke ordening en milieubeheer, nr. 39, 28 808, Vergaderjaar 2006-2007, 21 februari 2007.
2) Anastas PT and JC Warner 1998, Green Chemistry, Theory and Practice, Oxford University Press.
3) Kümmerer K 2007, Sustainable from the very beginning: rational design of molecules by lifecycle engineering as an important approach for green pharmacy and green chemistry, Green Chemistry (9) 899–907 DOI: 10.1039/b618298b
4) Fent K et al 2005, Ecotoxicology of Human Pharmaceuticals - Review, Aquatic Toxicology (76) 2006 122-159.
5) Kümmerer K 2007.
6) Bij 48 van de 65 moleculen uit een database, Rozenkranz HS and BP Thampatty 2005, Applications of Substructure-Based SAR in Toxicology, in: Helma Ch (Ed) 2005, Predictive Toxicology, Marcel Dekker, New York, p. 309-383.

Afb. Frits Ahlefeldt, hikingartist.com