medicijnadditieven
Een medicijn bezit niet alleen een of meerdere actieve stoffen maar ook stabilisatoren, kleurstoffen, conserveermiddelen, smaakstoffen, geurstoffen, emulgatoren etc. In 2006 worden 300 hulpstoffen of additieven voor medicijnen beschreven 1). Eigenschappen van het medicijn (farmacon + additieven), zoals biologische beschikbaarheid en de stabiliteit, zijn in grote mate afhankelijk van de additieven: hun concentraties, en hun interacties met elkaar en met het farmacon 2). Deze additieven kunnen een risico voor mens, dier en milieu vertegenwoordigen. Bijvoorbeeld, bepaalde oog-, neus- en oordruppels bevatten het giftige en persistente kwik als schimmelwerend middel 3). Ook worden in toenemende mate nanodeeltjes (bijv. alifatische polyesters) als medicijndragers gebruikt, en ook deze deeltjes komen in het milieu terecht.
ftalaten
Een bijzondere groep additieven zijn ftalaten. De beschermlaag (coating) van bepaalde medicijnen bevat aanzienlijke hoeveelheden dibutylftalaat (DBP) en diethylftalaat (DEP) 4). DBP en DEP dienen als weekmakers van de cellulosecoating. Hun viscositeit neemt sterk toe bij lichaamstemperaturen 5). Voorbeelden van medicijnen met een DBP en of DEP-bevattende coating zijn de luchtwegverwijder theofylline, de (darm)ontstekingremmer mesalazine, de in Nederland zeer veel voorgeschreven 6) maagzuurremmer omeprazol, en het antivirale middel didanozine. DBP wordt in het lichaam omgezet of gemetaboliseerd in MBP (mono-butylftalaat), DEP in MEP (mono-ethylftalaat). Het bloed van patiënten die gebruik maken van deze medicijnen bevat significant (tot 50x) hogere concentraties van deze ftalaatmetabolieten dan mensen die de medicijnen niet gebruiken, zie tabel.
Gemiddelde gehalten van DBP- en DEP-metabolieten MBP en MEP in urine
van mensen die DBP/DEP-houdende medicijnen wel of niet gebruiken
(op hele getallen afgerond. Bron: Hernández-Díaz et al, 2008)
MBP en andere ftalaatmetabolieten worden verdacht van een hormonale of endocriene invloed op het lichaam, en zijn onder andere in verband gebracht met ontwikkelings- en voortplantingsdefecten. Dergelijke additieven zouden daarom niet toegepast mogen worden in medicijnen, met name medicijnen die ook door zwangere vrouwen en kinderen worden gebruikt 7).
De ftalaatmetabolieten worden via de urine uitgescheiden, in afvalwaterzuivering niet volledig weggevangen, en komen in het oppervlaktewater terecht 8). Ook in het milieu zetten ze hun hormonale werking voort. MBP wordt door het Europees chemicaliënagentschap als milieugevaarlijk gekenmerkt 9).
1) Rowe RC, PJ Sheskey, SC Owen (eds), 2006, Handbook of pharmaceutical excipients, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, London.
2) Rowe RC, PJ Sheskey, SC Owen (eds), 2006.
3) http://www.fda.gov/Cder/fdama/mercury300.htm (01.02.2009); http://www.ntvg.nl/publicatie/neurotoxiciteit-van-organische-kwikverb-272456/volledig (01.02.2009).
4) Hernández-Díaz et al, 2008, Medications as a potential source of exposure to phtalates in the US population, Environmental Health Perspectives, 117(2).
5) Rowe RC, PJ Sheskey, SC Owen (eds), 2006. Viscositeitsdata zijn gebaseerd op DBP.
6) Stichting Farmaceutische kengetallen, Data en Feiten 2008, www.sfk.nl.
7) DBP staat in de VS op de FDA-lijst van inactieve ingrediënten. In de UK is DBP als een niet via infuus of injectie toe te dienen (niet-parenteraal) medicijn geregistreerd. Onder de Europese REACH wetgeving, wordt DBP, samen met de ftalaten DEHP en BBP, als gevaarlijke substantie beschouwd en uiterlijk tussen 2014 en 2015 uitgefaseerd 10). REACH heeft echter geen betrekking op medicijnen, en daarmee ook niet op hun additieven. Bovendien kunnen onder REACH afzonderlijke bedrijven vrijstelling krijgen, wanneer zij aantonen dat de risico’s onder controle zijn en dat de economische en sociale voordelen opwegen tegen de risico’s. Voor producenten is het eenvoudiger DBP in de coating te vervangen door DEP (diethylphthalate) of DMP (dimethylphthalate). DMP wordt reeds als oplosmiddel in farmaceutische huidcrèmes toegepast 11). De kans is echter groot dat deze ftalaten in de nabije toekomst ook in de EU uitgefaseerd zullen worden.
8) Hernández-Díaz et al, 2008 Medications as a potential source of exposure to phtalates in the US population, Environmental Health Perspectives, 117(2).
9) European Chemicals Agency, 2009.01.14 Public consultation on inclusion of substances in the authorisationlist, ECHA/PR/09/01, http://echa.europa.eu/
10) EU IP/11/196, Chemicals/REACH: six dangerous substances to be phased out by the EU, Brussel 17 febr. 2011.
11) Rowe RC, PJ Sheskey, SC Owen (eds), 2006.
